Уколы и препараты прогестерона при беременности на ранних сроках

Прогестерон при беременности на ранних сроках

За что отвечает прогестерон при беременности?

При беременности на ранних и поздних сроках обязательно контролируют уровень прогестерона – женского стероидного гормона. Его синтезируют желтое тело (временная железа, которая формируется из фолликула после овуляции) и надпочечники, а при вынашивании его вырабатывает еще и плацента. Для каждого периода беременности характерна своя норма прогестерона, а увеличение или уменьшение концентрации гормона по сравнению с нормальными значениями чаще всего свидетельствует о нарушениях.

Почему показатели прогестерона на ранних сроках беременности важны?

Отслеживать уровень прогестерона в женском организме врачи начинают еще во время планирования зачатия, потому что прогестерон играет важную роль в наступлении беременности:

  • Создает условия для имплантации плодного яйца.
  • Стимулирует формирование сосудов в матке.
  • Укрепляет секреторный эндометрий – он поддерживает эмбрион.
  • Снижает подвижность матки.
  • Ослабляет иммунный ответ, который может привести к отторжению эмбриона (это одинаково важно как при естественном зачатии, так и при ЭКО).

Как видим, прогестерон нужен, чтобы после того, как зачатие произошло, эмбрион успешно имплантировался в матку, – именно после этого женщина считается беременной.

Уровень прогестерона определяется по анализу крови. Оценить, находится ли прогестерон в рамках нормы, можно при помощи таблицы зависимости концентрации этого гормона от срока беременности.

Таблица: норма прогестерона при беременности на ранних и поздних сроках

В таблице представлены показатели, которые являются нормальными для каждого срока. Уровень прогестерона измеряется в двух единицах – нг/мл или нмоль/л.

Важно. Многие женщины самостоятельно контролируют концентрацию гормона прогестерона, но расшифровывать результаты должен только врач. Бывают ситуации, когда анализ показывает значения выше или ниже нормы, но при этом у конкретной женщины не наблюдаются патологии. Чтобы не переживать напрасно, обязательно консультируйтесь со специалистом.

Учтите, что концентрация гормона все время меняется – на нее может повлиять, к примеру, эмоциональная перегрузка, даже время суток. Поэтому следить за показателями нужно систематически, по персональному графику.

Срок беременности Норма прогестерона в нг/мл Норма прогестерона в нмоль/л
1-2 неделя 12-18,2 38,15-57,8
5-6 неделя 18,6-21,7 59,1-69
7-8 неделя 20,3-23,5 64,8-75
9-10 неделя 23-27,6 73,1-88,1
11-12 неделя 29-34,5 92,1-110
13-14 неделя 30,2-40 96-127,2
15-16 неделя 39-55,7 124-177,1
17-18 неделя 34,5-59,5 111-189
19-20 неделя 32,8-59,1 121,7-187,8
21-22 неделя 44,2-69,2 146-220
23-24 неделя 59,3-77,6 188,9-247,1
25-26 неделя 62-87,3 197,2-277,8
27-28 неделя 79-107,2 251,2-340,9
29-30 неделя 85-102,4 270,2-326
31-32 неделя 101,5-126,6 323,1-402,8
33-34 неделя 105,7-119,9 336,3-381,4
35-36 неделя 101,2-136,3 321,7-433,1
37-38 неделя 112-147,2 356,1-468,1
39-40 неделя 132,6-172 421-546

Высокая концентрация

Повышенные показатели прогестерона в самом начале беременности опасны, потому что могут свидетельствовать:

  • о патологии развития плаценты;
  • нарушении функции внутренних органов – надпочечников, почек;
  • раке яичников.

Высокий уровень прогестерона может спровоцировать самопроизвольный аборт. Поэтому при превышении нормы прогестерона необходимо обследоваться и понять причину этого состояния, чтобы устранить возможные риски.

Низкий уровень

Пониженный уровень прогестерона – не менее серьезная проблема, поскольку он активирует рост эндометрия, матки, мешает ей сокращаться. Низкий прогестерон нередко приводит к неразвивающейся беременности, выкидышу.

О чем следует помнить?

На протяжении всего периода вынашивания ребенка уровень прогестерона растет, а падает он только перед самыми родами или при переношенной беременности. Однако на нормальное течение беременности влияет не только концентрация этого гормона. Так, для правильного и полноценного развития ребенка нужна фолиевая кислота, железо, йод и другие микронутриенты. Их нехватка приводит к формированию серьезных патологий или даже к отторжению плода. Коррекция уровня прогестерона – задача профессионалов, но о достаточном количестве микронутриентов для своего организма будущая мама может позаботиться сама. Например, одна капсула витаминно-минерального комплекса Прегнотон Мама (подробнее о продукте можно узнать здесь) в день устранит нехватку железа, йода, фолиевой кислоты и других важных микронутриентов.

НЕ ЯВЛЯЕТСЯ РЕКЛАМОЙ. МАТЕРИАЛ ПОДГОТОВЛЕН ПРИ УЧАСТИИ ЭКСПЕРТОВ.

Гормональная терапия прогестероном: что это и кому необходима?

Прогестерон – это половой гормон, вырабатываемый в яичниках после овуляции, плаценте и надпочечниках. Он содержится не только в женском, но и в мужском организме. Роль его для женщины любого возраста, и особенно в период беременности, сложно переоценить. Прогестерон способен как помочь забеременеть, так, наоборот, предотвратить зачатие. Поэтому знание его свойств и возможностей должна знать каждая женщина.

Какова роль прогестерона в женском организме?

У женщин этот гормон участвует в регуляции менструации и фертильности. Секретируется во второй половине менструального цикла, утолщая стенку матки и готовя ее для оплодотворенной яйцеклетки. Если зачатие не происходит, то уровень прогестерона падает, эндометрий разрушается и появляется менструальное кровотечение. Но если женщина забеременеет, то плацента будет продолжать вырабатывать достаточное количество прогестерона и эстрогена, чтобы остановить овуляцию. Прогестерон критически необходим для создания благоприятных условий для зачатия и поддержания здоровой беременности (увеличение артериального кровоснабжения плода, выработка гликогена, защита от проникновения бактерий в матку за счет утолщения шейки матки), предотвращая преждевременные роды.
Прогестерон оказывает влияние на все стадии беременности, от стадии овуляции и оплодотворения до лактации перед родами.
Даже в периоды, когда женщина не беременна и не овулирует, прогестерон выполняет множество различных процессов в ее организме, которые оказывают влияние на здоровье каждый день:

  • Помогает поддерживать оптимальные уровни цинка и меди, способствуя хорошей свертываемости крови;
  • Помогает организму правильно использовать запасы жира в организме и генерировать из них энергию;
  • Уменьшает возникшее воспаление в организме и укрепляет иммунную систему;
  • Важен для процесса секреции инсулина из поджелудочной железы;
  • Играет важную роль в производстве белка коллагена, обеспечивая эластичность кожи, укрепление костей и защиту нервной системы.

С возрастом уровень половых гормонов начинает снижаться и постепенно приводит к менопаузе. Вместе с этим исчезает менструальный цикл, активизируются процессы старения из-за уменьшения выработки коллагена, возникают морщины и ослабевают кости.

Кому необходима гормональная терапия прогестероном?

Прогестероновая гормональная терапия назначается женщинам, у которых обнаружен низкий уровень гормона в крови, вызывающий следующие проблемы:

  • Сложности с зачатием;
  • Эндометриоз;
  • Истощение костной ткани (остеопороз);
  • Нерегулярный менструальный цикл;
  • Аутоиммунные заболевания;
  • Фиброзно-кистозная болезнь молочной железы;
  • Кисты яичников;
  • Миалгия;
  • Предменструальный синдром;
  • Менопауза.

Лечение бесплодия

Прогестерон используется для повышения вероятности процесса укоренения эмбриона. Он способствует утолщению слизистой оболочки матки после овуляции и повышает вероятность выживания плода. Во многих случаях лечение бесплодия, а также ЭКО, сопровождается гиперстимуляцией яичников, что нарушает естественную выработку этого гормона.

Он необходим не только в начале беременности, но и во время первого триместра беременности, чтобы обеспечить правильное развитие плода. Женщинам, которые забеременели в результате лечения бесплодия или у которых был аборт на ранних стадиях беременности, применение прогестерона будет назначено в течение нескольких недель, пока плацента сама не начнет вырабатывать гормон вместо яичников.
Раннее воздействие на плод прогестерона во время лечения бесплодия в 1,5 раза увеличивает риск рождения ребенка с аутизмом.

Предотвращение беременности

Как бы странно это не прозвучало, но прогестерон используется не только для лечения бесплодия, но также для того, чтобы предотвратить беременность. Оказывается, большое количество этого гормона препятствует овуляции. Кроме того, если происходит овуляция, но последующего оплодотворения не происходит, присутствие гормона в организме останавливает процесс созревания дополнительных яиц и предотвращает дальнейшее оплодотворение на протяжении всего цикла.

Сегодня принято использовать прогестины – синтетические гормоны, которые используются в качестве противозачаточного средства в качестве экстренного контрацептива или в виде гормональных инъекций для долгосрочной защиты. Однако, препараты женских гормонов на основе эстрогена считаются более эффективными в этом отношении. Более подробно о гормональной контрацепции можно узнать из данной публикации.

Профилактика онкологии

Прогестерон играет важную роль в профилактике рака эндометрия. Комбинация половых гормонов препятствует тому, чтобы эстроген сформировал эндометрий, который может спровоцировать рост раковых клеток. Прогестерон может быть назначен в виде комбинированного гормонального препарата, в качестве местного вагинального средства и внутриматочной спирали.

Облегчение менопаузы

Также было обнаружено, что прогестерон помогает лечить различные симптомы менопаузы. Прием гормональных таблеток помогает уменьшить частоту и интенсивность приливов, сухость влагалища, изменения настроения, предотвращает развитие раковых клеток матки, останавливает процесс истощения костей, предотвращая развитие остеопороза, замедляет естественный процесс старения.

Предотвращение преждевременных родов

Роды, ранее, чем через 37 полных недель беременности, являются наиболее острой проблемой в акушерстве в течение многих лет. Около 60-80% смертей новорожденных происходят именно из-за преждевременных родов. И прогестерон был признан гомоном, который хорошо зарекомендовал себя в профилактике данной акушерской проблемы. Доказано, что гормональная терапия с 16-й по 34-ю неделю эффективна против выкидышей и ранних родов. Она предотвращает сокращения матки и подготавливает грудь к лактации.

Формы гормональных препаратов прогестерона

Препараты прогестерона доступны в различных формах: вагинальный гель, вагинальные капсулы, мышечные инъекции, вагинальные спирали, капсулы и таблетки для перорального применения .

Все препараты прогестерона, принимаемые для поддержания беременности, не рекомендуются для перорального применения из-за относительно плохой абсорбции при приеме таким способом. Большинство из них выпускается в виде вагинальных капсул, где процесс всасывания происходит более успешно.

Оральное применение показано для лечения расстройств у небеременных женщин, вызванных дефицитом прогестерона, таких как предменструальный синдром, менструальный синдром, маточные кровотечения, гиперплазия эндометрия.
Гормональные препараты следует принимать только под наблюдением врача.
Если ли побочные эффекты приема прогестерона? Из-за использования различных препаратов прогестерона существует риск возникновения образования тромбов, инсультов, сердечных приступов и даже рака молочной железы. Его использование запрещено для женщин с проблемами кровообращения, серьезными заболеваниями печени, рак груди или матки, необъяснимые вагинальные кровотечения. Кроме того, отмечается увеличение веса у женщины и выпадение волос.

Инъекционная гормональная терапия часто вызывает отеки и покраснение, сопровождающиеся болью в области укола. Использование вагинальных форм препаратов может вызвать местный дискомфорт и зуд. Крем с прогестероном в большинстве случаев безопасен в использовании. Тем не менее, женщины с онкологическими проблемами должны проконсультироваться с врачом перед использованием такого гормонального средства. Женщинам, принимающим противозачаточные таблетки или синтетический прогестерон, также следует избегать использования местных средств без консультации гинеколога.

Сам прогестерон связан с различными побочными эффектами, такими как головные боли, повышение чувствительности груди, запоры, головокружение, боли в животе, вздутие живота, тошнота. Реже встречаются: нерегулярное артериальное давление, депрессия, беспокойство, отеки, бессонница, боль в груди. Прогестерон увеличивает риск образования тромбов. Симптомы, которые могут указывать на это состояние, включают продолжительную боль в ногах, внезапную одышку, резкую боль в груди, слабость, внезапную головную боль.

10 признаков низкого уровня прогестерона у женщин

Существуют некоторые признаки низкого содержания прогестерона в организме, которые необходимо знать каждой женщине.

1. Безуспешные попытки забеременеть и выкидыши. Одним из симптомов, указывающих на низкий уровень прогестерона, является трудность зачатия. Когда происходит оплодотворение, уровень прогестерона в организме должен повышаться, чтобы поддерживать здоровую беременность. Но если этого не произойдет, эндометрий может распасться и привести к выкидышу.

2. Боль в животе и кровотечение в начале беременности. Если женщина испытывает боль в животе или незначительное кровотечение во время беременности, это может быть признаком того, что не хватает прогестерона для предотвращения выброса эндометрия.

3. Короткие менструальные циклы. Цикл длительность менее 26 дней считается коротким. Он характерен для женщин, приближающихся к менопаузе, из-за уменьшения выработки половых гормонов. У молодых женщин короткий цикл может означать отсутствие овуляции.

4. Нерегулярные менструации, когда длительность цикла отличается от месяца к месяцу.

5. Выделения крови перед менструацией. Они представляют собой небольшие регулярные кровотечения, связанные с недостатком прогестерона.

6. Гипотиреоз. Низкий уровень гормона может вызвать у женщины гипотиреоз. Его симптомы включают сильную усталость, депрессию, перепады настроения и нерегулярные менструации.

Функция щитовидной железы тесно связана с уровнем прогестерона в организме.

7. Предменструальный синдром (ПМС). Дисбаланс гормонов может усугублять дискомфорт перед месячными, вызывая изменения настроения, депрессию, спазмы желудка и отек.

8. Тревожность. Еще одним симптомом низкого уровня гормона является сильное чувство беспокойства.

9. Повышенное либидо.

10. Фиброзно-кистозная мастопатия. Уровень половых гормонов может вызвать образование множественных доброкачественных кист в молочной железе, которые имеют тенденцию перерождаться в злокачественные (раковые). Известно, что форма и размер кист могут меняться в течение менструального цикла.

Как определить уровень прогестерона? Количество половых гормонов определяется с помощью анализа венозной крови в любой диагностической лаборатории. Женщинам рекомендуется проходить его на 21-23 день менструального цикла. Перед сдачей крови последний прием пищи должен быть не позднее 2-3 часов. Воду пить можно. Важно прекратить прием стероидных и тиреоидных гормонов не менее, чем за двое суток до похода в лабораторию. Рекомендуется также избегать физического и эмоционального напряжения перед исследованием.

Нормальные значения гормона прогестерона в крови

Опыт применения микронизированного прогестерона в первой половине беременности

Прогестерон – один из ключевых гормонов, обеспечивающих процессы наступления и сохранения беременности. Еще до оплодотворения он вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, стимулирует рост и развитие молочных желез.

Прогестерон – один из ключевых гормонов, обеспечивающих процессы наступления и сохранения беременности. Еще до оплодотворения он вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, стимулирует рост и развитие молочных желез.

Частота случаев прерывания беременности составляет, по данным разных авторов, 10–20%, причем 75–80% из них приходится на первую половину. Гормональная недостаточность яичников и плаценты – одна из самых частых причин потери беременности. В 64–89% случаев основным патогенетическим механизмом невынашивания становится недостаточность прогестерона или снижение рецептивности матки и придатков к действию этого гормона. Поэтому лечение угрожающего аборта в первой половине беременности должно быть направлено прежде всего на восполнение недостатка прогестерона.

Многочисленными исследованиями доказана патогенетическая обоснованность введения прогестерона при явлениях угрожающего выкидыша.

Сейчас продолжается поиск оптимальных препаратов на основе прогестерона и его производных, которые могли бы применяться в акушерстве с ранних сроков беременности и отвечать высоким требованиям эффективности, безопасности и удобства применения.

Микронизированный прогестерон – Утрожестан – с успехом применяется в комплексной терапии угрозы прерывания беременности в первой ее половине. Одно из основных преимуществ этого препарата – возможность как перорального приема, так и вагинального введения. Данная лекарственная форма создана для достижения лучшей биологической усвояемости. Согласно результатам исследований, натуральный микронизированный прогестерон быстро и в достаточном количестве абсорбируется. Доказано, что при вагинальном применении концентрация прогестерона в эндометрии значительно повышается благодаря первичному прохождению препарата через матку.

Следует отметить некоторые особенности действия Утрожестана на материнский организм и плод, составляющие его преимущество перед синтетическими аналогами. Утрожестан не обладает антигонадотропной активностью, андрогенными, эстрогенными и глюкокортикоидными свойствами. Он не влияет на липидный профиль, артериальное давление, метаболизм углеводов, свертываемость крови, массу тела, не вызывает задержки жидкости в организме. Основные метаболиты Утрожестана не отличимы от метаболитов эндогенного прогестерона. При приеме препарата повышаются уровни метаболитов прогестерона в плазме крови, преимущественно прегнандиола, прегнанолона, прегнандиона, 20α-дигидропрогестерона и 17-оксипрогестерона.

Как мы уже отмечали ранее, гормональные нарушения – одна из основных причин прерывания беременности, и патогенетически обоснованным в этих ситуациях, несомненно, является назначение прогестерона в составе комплексной терапии. В настоящее время продолжаются исследования, посвященные оптимизации применения препаратов прогестерона при беременности, оценки их эффективности и безопасности, влиянию на организм матери, плода и новорожденного.

Цель исследования

Оценка эффективности и безопасности применения женщинами с угрожающим выкидышем в первой половине беременности микронизированного прогестерона (Утрожестана).

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 298 женщин с клиническими признаками угрожающего выкидыша в первой половине беременности. Сроки беременности колебались в пределах 7–20 недель. Средний возраст женщин составил 27,3 + 5,4 года (25–36 лет).

Критерии включения в исследование были следующие:

  • жалобы женщины: боли внизу живота и в пояснице, кровяные выделения из половых путей;
  • данные наружного и гинекологического исследования: повышение тонуса матки при пальпации, укорочение шейки матки при бимануальном исследовании;
  • данные ультразвукового исследования: повышение тонуса стенок матки, наличие ретрохориальной и/или ретроамниальной гематомы, уменьшение длины шейки матки.

Всем женщинам, включенным в исследование, после постановки диагноза назначался микронизированный прогестерон (Утрожестан) вагинально или перорально.

Критериями эффективности лечения были:

  • уменьшение степени выраженности или исчезновение кровянистых выделений и болевого синдрома, тонуса матки (наружное и влагалищное исследование);
  • отсутствие тонуса матки (УЗИ), уменьшение в размерах и/или рассасывание ретрохориальных и ретроамниальных гематом.

Оценивались также побочные эффекты и переносимость препарата.

Результаты исследования и их обсуждение

Беременность была первой у 156 женщин (52,3%) из 298 включенных в исследование. У 92 женщин (30,9%) предыдущие беременности закончились самопроизвольными выкидышами на ранних сроках или были неразвивающимися. У 32 (10,7%) в анамнезе были искусственные прерывания беременности. У 18 женщин (6%) предыдущие беременности закончились рождением живых детей.

У всех пациенток отмечались как субъективные, так и объективные симптомы угрожающего выкидыша. Болевой синдром наблюдался у 261 женщины (87,6%), кровяные выделения из половых путей были у 137 беременных (46%), повышение тонуса миометрия (по данным УЗИ) – у 243 женщин (81,5%). Гематомы в полости матки были диагностированы при УЗИ у 192 женщин (64,4%).

Все пациентки получали спазмолитические препараты в сочетании с микронизированным прогестероном (Утрожестаном). Минимальная доза препарата составляла 200 мг в сутки, максимальная – 600 мг, в зависимости от клинической симптоматики, с учетом данных анамнеза и обследования женщины. Средняя длительность лечения составила 87,6 + 9,8 дней.

Вагинальный или пероральный путь введения препарата определялся исходя из выраженности клинической симптоматики, наличия симптомов раннего токсикоза, предпочтения женщины.

Интравагинальный путь введения препарата обеспечивает целенаправленную доставку прогестерона из влагалища в матку, что позволяет избежать первичного прохождения через печень. Действующее вещество хорошо всасывается и метаболизируется в меньшей степени, что позволяет создать в крови более благоприятное соотношение активного вещества и его метаболитов, чем при приеме его внутрь. Как показали проведенные ранее рандомизированные исследования, в случае интравагинального применения Утрожестана биодоступность прогестерона высокая, индивидуальные колебания уровня гормона в крови меньшие, а эффективная концентрация поддерживается более стабильно и продолжительно.

Анализ эффективности лечения показал, что болевой синдром купировался в среднем через 3–4 дня с начала приема препарата, кровяные выделения из половых путей уменьшались в среднем через 2–3 дня, прекращались – через 5–6 дней лечения.

При динамическом УЗИ уменьшение тонуса миометрия отмечено у большинства женщин (82,7%) в среднем через 6–7 дней с начала терапии. Уменьшение размеров ретроамниальных и ретрохориальных гематом наблюдалось через 7–10 дней после назначения препарата у 84,3% беременных.

Эффективность применения микронизированного прогестерона оказалась достаточно высокой, поскольку у всех женщин, за исключением трех, беременность была сохранена до срока родоразрешения жизнеспособным ребенком. Роды были своевременными у 270 женщин, преждевременными на 32–36 неделе – у 25 (8,5%). Все дети живы, растут и развиваются нормально. У двух женщин беременность была неразвивающейся на сроках 7–8 недель, у одной беременной произошел поздний самопроизвольный выкидыш на фоне развития хориоамнионита при сроке 19–20 недель.

Переносимость микронизированного прогестерона была хорошей. Каких-либо серьезных побочных эффектов отмечено не было.

При вагинальном пути введения 13 (4,5%) женщин первоначально испытывали небольшое жжение при введении препарата, которое проходило в течение 30–40 секунд. В последующем эти ощущения не повторялись.

Прием препарата внутрь у 15 женщин (5%) вызывал легкую тошноту, у 25 беременных (8,4%) – головокружение. Эти симптомы прекращались после перехода на вагинальный путь введения. В целом побочные эффекты не имели выраженного характера и легко купировались.

Микронизированный прогестерон (Утрожестан) – высокоэффективное средство комплексной терапии угрозы прерывания беременности в I и II триместрах. На фоне его применения болевой синдром купируется в среднем через 3–4 дня с начала приема препарата, кровяные выделения из половых путей уменьшаются в среднем через 2–3 дня, прекращаются – через 5–6 дней лечения.

Длительность терапии и дозы вводимого препарата определяются клинической симптоматикой, данными физикального исследования, результатами УЗИ, с учетом анамнестических данных каждой конкретной женщины.

Применение микронизированного прогестерона при беременности безопасно как для матери, так и для плода и позволяет улучшить прогноз вынашивания беременности.

Утрожестан обладает высокой эффективностью и безопасностью и может быть включен в состав комплексной терапии при лечении угрозы прерывания беременности в I и II триместрах (до 20 нед. включительно).

Прогестерон : инструкция по применению

Состав

Действующее вещество: progesterone;

1 мл прогестерона в пересчете на 100% вещество 10 мг или 25 мг

Вспомогательные вещества: 2,5% раствор – бензилбензоат, этилолеат; 1% раствор – этилолеат.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Фармакологическая группа

Гестагены. Код ATC G03D A04.

Показания

Аменорея, дисфункциональные (ановуляторные) маточные кровотечения угроза выкидыша, бесплодия, невынашивания беременности при недостаточной функции желтого тела альгодисменорея.

Противопоказания

Печеночная и нирокова недостаточность, гепатит, склонность к тромбозам, нервные расстройства с явлениями депрессии, период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Препарат вводят внутримышечно или подкожно. При дисфункциональных маточных кровотечениях назначают по 0,5 – 1,5 мл 1% раствора ежедневно в течение 6 – 8 дней. Если предварительно проводилось выскабливание слизистой оболочки матки, начинают инъекции через 18 – 20 дней. Если невозможно провести выскабливание, вводят Прогестерон даже во время кровотечения. При применении прогестерона во время кровотечения может наблюдаться ее временное (на 3 – 5 дней) усиление, из-за чего, больным с анемией умеренного и тяжелой степени тяжести рекомендуется предварительно провести переливание крови (200 – 250 мл). При остановленной кровотечения не стоит прерывать лечение раньше 6 дней. Если кровотечение не прекратилось после 6 – 8 дней лечения, дальнейшее введение прогестерона нецелесообразно.

При гипогонадизме и аменореи лечение начинают с применения эстрогенных препаратов с целью достичь достаточной пролиферации эндометрия. Непосредственно по окончании применения эстрогенных препаратов назначают Прогестерон по 0,5 мл 1% раствора ежедневно или по 1 мл 1% раствора через день в течение 6 – 8 дней.

При альгодисменорее лечения Прогестероном начинают за 6 – 8 дней до менструации. Препарат вводят ежедневно по 0,5 – 1,0 мл 1% раствора в течение 6 – 8 дней. Курс лечения можно повторить несколько раз.

Для профилактики и устранения угрозы выкидыша вводят по 0,5 – 2,5 мл 1% раствора прогестерона ежедневно или через день до полного исчезновения симптомов угрозы выкидыша. При привычном выкидыше вводят препарат до IV месяца беременности.

Высшая разовая и суточная доза для взрослых при в ¢ м введении 25 мг.

Побочные реакции

Препарат обычно хорошо переносится, в отдельных случаях возможны проявления таких побочных реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы : повышение артериального давления;

неврологические нарушения : головная боль, головокружение, сонливость, депрессия

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : снижение либидо, набухание молочных желез, ациклические кровянистые выделения, олигоменорея, гирсутизм;

метаболические и алиментарные нарушения: увеличение или потеря массы тела, отеки, альбуминурия;

со стороны кожи и мягких тканей аллергические проявления на коже, мультиформная эритема, зуд

общие нарушения и состояние места инъекции реакции гиперчувствительности, боль и припухлость в месте инъекции.

Передозировка

При применении повышенных доз препарата чаще возникают побочные эффекты, описанные в соответствующем разделе. При появлении побочных эффектов лечения необходимо прекратить, а после их исчезновения продолжить в меньших дозах. В случае необходимости проводят симптоматическое лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью

В период беременности препарат применяют только для профилактики и лечения угрожающего выкидыша. В период кормления грудью применение препарата не рекомендуется.

Эффективность и безопасность применения у детей не изучена, поэтому препарат не назначают пациентам этой возрастной категории.

Особенности применения

Пациентам, состояние которых может осложняться при задержке жидкости (астме, мигрени, сердечной недостаточности), прогестерон следует применять с осторожностью и под тщательным контролем.

Прогестерон также следует применять с осторожностью больным с психическими нарушениями в анамнезе, препарат необходимо отменить при появлении первых признаков депрессии.

У больных сахарным диабетом нужно тщательно контролировать показатели глюкозы в крови.

При применении прогестерона необходимо быть внимательными к ранних признаков и симптомов тромбоэмболии, а в случае их возникновения терапию препаратом необходимо прекратить.

Поскольку метаболизм стероидных гормонов в печени, Прогестерон не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени.

При длительном применении больших доз прогестерона возможно прекращение менструаций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Прогестерон может вызывать головокружение и сонливость, в связи с чем больным, принимающим прогестерон, рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и работ с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Прогестерон ослабляет действие препаратов, стимулирующих сокращение миометрия (окситоцин, питуитрин), анаболических стероидов (ретаболил, неробол), гонадотропных гормонов гипофиза. При взаимодействии с окситоцином уменьшается лактогенный эффект. Усиливает действие диуретиков, гипотензивных препаратов, иммунодепрессантов, бромкриптина и системных коагулянтов. Снижает эффективность антикоагулянтов.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Прогестерон является гормоном желтого тела. Препарат вызывает трансформацию фазы пролиферации слизистой оболочки матки в секреторную фазу, что необходимо для нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а после оплодотворения способствует ее развитию. Прогестерон также уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб, обеспечивает сохранение беременности; стимулирует развитие молочных желез. В малых дозах стимулирует, а в больших – угнетает секрецию гонадотропных гормонов. Тормозит действие альдостерона, что приводит к усилению секреции натрия и хлора с мочой. Оказывает катаболическое и иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика. После внутримышечно или подкожно инъекции быстро и хорошо абсорбируется из места введения. Метаболизм прогестерона протекает в печени, незначительная часть его накапливается в подкожной жировой клетчатке. Главным продуктом превращения прогестерона является биологически активный прегнандиол. Прегнандиол после конъюгации с глюкуроновой кислотой попадает из печени в кровь, а затем – в мочу. Меньшая часть прогестерона превращается в прегнанолол и прегнандион. Все метаболиты прогестерона, выделяемых с мочой не активны.

Основные физико-химические свойства

маслянистая жидкость светло-зеленого или светло-желтого цвета со специфическим запахом.

Прогестерон при беременности: принимать или нет?

В отношении препаратов, содержащих прогестерон, существует большая доказательная база и выделены четкие показания для их назначения.

Прогестерон – это гормон, который вырабатывается в яичниках после овуляции. Он подготавливает матку к беременности. Если беременность не наступила, то выработка прогестерона происходит на протяжении 10-14 дней. Если беременность наступила, то плодное яйцо вырабатывает хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который продлевает выработку прогестерона в яичнике на протяжении 8 недель.

15-20% всех беременностей заканчивается выкидышем, при этом 80% всех выкидышей происходит до 12 недель беременности. Выкидыши в сроке до 12 недель происходят из-за нарушенной генетики, пороков развития, острой инфекции, которая у женщины может протекать симптомно или бессимптомно, а также из-за причин, которые пока неизвестны. Вероятность выкидыша до 12 недель составляет 15%, с 12 до 22 недель – 2-3%, после 22 недель вероятность невынашивания составляет 10%, но она никогда не бывает нулевой.

Если в сроке до 12 недель беременности эмбрион погибает, то посылается сигнал, что прогестерон больше не нужен. В ответ на это – происходит прекращение выработки прогестерона в яичнике. То есть первично происходит гибель эмбриона, а затем снижается уровень прогестерона. Поэтому принимает женщина препараты прогестерона или нет на фоне беременности с кровянистыми выделениями или без них – шансы вынашивания беременности никак не меняются. Но есть исключения из этого правила.

Согласно доказательной медицине, прогестерон при беременности увеличивает шансы вынашивания, если:

  • У женщины привычное невынашивание беременности (два и более самопроизвольных аборта) и доказана до беременности недостаточность лютеиновой фазы
  • Беременность наступила в результате ЭКО
  • Короткая шейка матки по УЗИ в сроке 20-22 недели

Возраст женщины, миома матки, кровянистые выделения – сами по себе не являются показанием для назначения препаратов прогестерона. При этом для назначения прогестерона в нужных ситуациях совершенно не требуется анализ крови на прогестерон. Не требуется анализ крови на прогестерон и для тех, кто уже принимает препараты прогестерона в связи с указанными медицинскими ситуациями.

Почему беременным в результате ЭКО нужно принимать прогестерон? У женщин, которым проводили подсадку эмбрионов, своего желтого тела беременности нет, поэтому нет органа, который будет вырабатывать прогестерон в достаточном количестве до тех пор, пока плацента не возьмет на себя эту роль. Вот и получается, что если после ЭКО не поддерживать беременность дополнительным введением прогестерона, то подсадка эмбрионов будет безуспешной в большинстве случаев. Здесь без этого гормона не обойтись.

Дефектное плодное яйцо не может правильно имплантироваться и не поддерживает нормальный уровень прогестерона. Но сколько прогестерона не вводи, плодное яйцо все равно останется дефектным и беременность прервется. Другая ситуация при беременности в результате ЭКО и при привычном невынашивании, связанном с недостаточностью лютеиновой фазы, — в этих ситуациях плодное яйцо не является дефектным, поэтому назначение прогестерона увеличивает шансы вынашивания беременности.

Ученые из разных стран мира провели немало исследований по вопросам «сохраняющей» терапии на ранних сроках беременности, и в один голос заявляют, что такой терапии нет. Оказывается, что все те препараты, которые хотя бы когда-то пробовали применять для сохранения или продолжения беременности, не эффективны.

Медицинская статистика показывает, что более половины спонтанных выкидышей в первые 12 недель обусловлены генетическими нарушениями у плода.

Биологический индивидуум не может всегда выдавать 100-процентно качественные половые клетки. Так, в 1 мл спермы мужчины в среднем содержится 20 млн сперматозоидов, и в норме около 10% из них, то есть 2 млн, — это патологические формы. И такая спермограмма будет считаться нормальной. У женщины тоже могут созревать не очень качественные яйцеклетки, и чем старше мы становимся, тем больше вероятность того, что созреет некачественная яйцеклетка. Это не потому, что мы сознательно что-то делаем не так – подняли что-то тяжелое, выпили лишнюю чашку кофе, перетрудились дома/на работе. В отличие от сперматозоидов, которые постоянно обновляются, все яйцеклетки будущей женщины закладываются в тот момент, когда ее мама находится на 20 неделе беременности.

И новых яйцеклеток не закладывается больше никогда, они только расходуются, только теряются на протяжении всей жизни девочки/женщины.

Т. е. если вам 35 лет, то яйцеклетка, которая вышла из яичника у вас в этом месяце, пролежала в яичнике в ожидании своей очереди на овуляцию уже более 35 лет. Поэтому, конечно, у 20-летней и у 40-летней женщины не только количество, но и качество яйцеклеток будет разное. Потому что на первую все неблагоприятное, что есть вокруг нас в плане питания, окружающей среды, воздуха и воды, действует всего 20 лет, а на вторую – уже 40. Поэтому с беременностью затягивать не стоит.

При угрозе выкидыша у женщины действия врача в постсоветском пространстве и за рубежом будут принципиально отличаться, причем вызвано это не столько разными научными данными, сколько культурными различиями, возникшими за время изоляции нашей медицинской школы. За рубежом таких женщин просто отправляют домой: им «прописывают» постельный режим, общее клиническое обследование, половой покой. Время покажет, чем закончится эта ситуация: или беременность сохранится, или произойдет выкидыш, если она заложилась некачественной, — и это хорошо, что она была «отбракована» организмом.

У нас угрожающий выкидыш является непременным показанием для госпитализации в стационар: пациентке назначают «но-шпу», препараты-токолитики, которые расслабляют матку, кровоостанавливающие препараты. Это не вопрос биологических или медицинских различий — это вопрос психологии большей части нашего населения: если врач не дал таблетку, значит он не стремился помочь.

По-нашему протоколу врач не имеет права не предложить госпитализацию при угрозе выкидыша. Однако научные медицинские факты ясно показывают, что госпитализация ничего принципиально не меняет в прогнозе: вероятность самопроизвольного выкидыша от этого никак не снижается.

Западные исследования показывают, что нет медикаментов, которые справляются со спонтанным выкидышем. Если беременность сохраняется, то это природа сохраняет беременность, а не лечение. Для привычного выкидыша такие медикаменты есть: если удалось выявить причину повторных прерываний беременности, на нее можно воздействовать. Это лечение назначают еще либо до наступления беременности, либо на ранних этапах беременности, до появления каких-либо симптомов угрозы прерывания.

Важно понимать, что ничего нельзя сделать, чтобы свести вероятность повторения прерывания при последующей беременности до нуля.

Даже если будут сделаны все нужные и ненужные тесты (что, к сожалению, очень часто встречается), проведено нужное лечение, вероятность того, что выкидыш повторится, составляет в среднем те же самые 15–20%.

Прогестерон : инструкция по применению

Состав

действующее вещество: в 1 мл препарата прогестерона 10 мг или’ 25 мг;

вспомогательные вещества: бензилбензоат, масло оливковое рафинированное.

Описание

прозрачная маслянистая жидкость от светло- желтого до зеленовато-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Прогестерон является гормоном желтого тела; вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызванной фолликулярным гормоном, в секреторную фазу, а после оплодотворения способствует ее переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает также возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб, стимулирует развитие концевых элементов молочной железы.

Фармакокинетика

После внутримышечного и подкожного введения быстро и практически полностью всасывается. Метаболизируется в печени, образуя конъюгаты с глюкуроновой и серной кислотой. Период полувыведения составляет несколько минут. 50-60 % выводится с мочой, более 10 % – с желчью.

Количество метаболитов, экскретируемых с мочой, колеблется в зависимости от фазы желтого тела.

Показания к применению

Аменорея, ановуляторные маточные кровотечения, эндокринное бесплодие, в том числе, обусловленное недостаточностью желтого тела, невынашивание беременности, олигоменорея, альгодисменорея (на почве гипогонадизма); угрожающий или привычный аборт, связанный с установленным дефицитом прогестерона.

Противопоказания

Заболевания печени, нарушение функции печени, рак молочной железы и половых органов, склонность к тромбозам, активная венозная или артериальная тромбоэмболия, тяжелый тромбофлебит или эти состояния в анамнезе, беременность после 36 недели, внематочная беременность или аборт, который не состоялся (в анамнезе), влагалищные кровотечения неустановленного генеза, состояние после аборта, порфирия; беременность 2-3 триместр.

Беременность и период лактации

В период беременности препарат применяют только для профилактики и лечения угрозы выкидыша. После 36 недели беременности применение препарата противопоказано. Не применяют препарат для женщин, планирующих беременность в ближайшее время. Риск врожденных аномалий, включая половые аномалии у детей обоего пола, связанный с действием экзогенного прогестерона во время беременности, полностью не установлен. Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому поргестерон не следует применять в период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Перед использованием ампулу с препаратом слегка подогревают на водяной бане (до 30-40°С). В случае выпадения кристаллов ампулу нагревают на кипящей водяной бане до полного их растворения. Препарат вводят внутримышечно или подкожно.

При кровотечениях, связанных с дисфункцией яичников, – по 5-15 мг ежедневно в течение 6-8 дней. Если после 6-8 дней лечения кровотечение не прекратилось, дальнейшее введение прогестерона нецелесообразно. При прекратившемся кровотечении лечение не следует прерывать ранее 6 дней.

При гипогенитализме и аменорее вводят (сразу же после применения эстрогенных препаратов) по 5 мг ежедневно или по 10 мг через день в течение 6-8 дней.

Для профилактики и лечения угрожающего выкидыша, вызванного недостаточностью функции желтого тела, – по 10-25 мг ежедневно или черта день до полного устранения риска выкидыша. При привычном выкидыше препарат вводят до 4 месяца беременности. При альгодисменорее (дисменорее) для уменьшения или устранения болей, препарат начинают вводить за 6-8 дней до менструации по 5-10 мг ежедневно в течение 6-8 дней. Курс лечения можно повторить несколько раз. Высшая разовая и суточная доза внутримышечно составляет 25 мг (2,5 мл 1 % раствора или 1 мл 2,5 % раствора). Лечение прогестероном альгодисменореи, связанной с недоразвитием матки, можно сочетать с предварительным назначением эстрогенных препаратов.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, депрессия, апатия, дисфория. Со стороны пищеварительной системы: холестатический гепатит, тошнота, рвота, снижение аппетита, калькулезный холецистит.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо, сокращение менструального цикла, промежуточное кровотечение, генитальный зуд, влагалищный выделения, влагалищный микоз.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения,

Со стороны ССС: повышение АД, отеки, тромбоэмболия (в т.ч. легочной артерии и сосудов головного мозга), тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, алопеция, увеличение массы тела, увеличение, боль и напряжение молочных желез; гирсутизм., акне, хлоазма. Аллергические реакции.

Местные реакции: болезненность в месте введения.

Избыточное количество прогестагенов может вызвать вириализацию плода женского пола (вплоть до неопределенности половой принадлежности).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Прогестерон ослабляет действие препаратов, которые стимулируют сокращение миометрия (окситоцин, питуитрин), анаболических стероидов (ретаболил, неробол), гонадотропних гормонов гипофиза. При взаимодействии с окситоцином снижается лактогенный эффект. Усиливает действие диуретиков, гипотензивных препаратов, иммунодепрессантов, бромкриптина и системных коагулянтов. Снижает эффективность антикоагулянтов. Действие прогестерона снижается при одновременном применении барбитуратов.

Особенности применения

С осторожностью следует применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертонии, сахарном диабете, бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени, депрессии, гиперлипопротеинемии.

Прогестерон также следует применять с осторожностью больным с психическими нарушениями в анамнезе, препарат необходимо отменить при появлении первых признаков депрессии.

У больных сахарным диабетом нужно тщательным образом контролировать уровень глюкозы в крови.

При применении Прогестерона необходимо быть внимательными к ранним признакам и симптомам тромбоэмболии, а в случае их возникновения терапию препаратом необходимо прекратить.

Поскольку метаболизм стероидных гормонов происходит в печени, Прогестерон не следует применять для пациентов с нарушениями функции печени.

При длительном применении больших доз Прогестерона возможно прекращение менструаций.

Перед назначением препаратов прогестерона обязателен гинекологический осмотр и обследование молочных желез. Аномальные кровотечения могут служить показанием для исследования эндометрии.

Лечение должно бить прекращено при возникновении внезапной частичной или полной Потери зрения, внезапном экзофтальме, диплопии или мигрени. Обнаружение при офтальмологическом исследовании отека диска зрительного нерва или сосудистых

поражений сетчатки требует отмены препарата.

Данные об особенностях применения у пожилых пациентов отсутствуют.

Нет данных касающихся особенностей применения у пациентов с нарушением функции почек.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Прогестероновые дети

Поделиться:

Как мы уже рассказывали в предыдущей статье, на сохранении в больнице часто назначают прогестероновую терапию. Однако страшилки о том, что злые врачи назначают гормоны направо и налево, нанося непоправимый вред здоровью женщины, не дают беременным спать спокойно. Что же делать, если врач назначил препарат прогестерона? Пугаться? Срочно менять врача? Или поверить в то, что доктор знает, что делает?

Откуда берутся страхи?

Эта история началась довольно давно. В 1958 году появилась первая публикация о связи гормональной поддержки беременности с развитием псевдогермафродитизма у девочек. У новорожденных был увеличенный клитор и сросшиеся большие половые губы. При этом внутренние половые органы и мочевыделительная система были развиты нормально, адреногенитальный синдром исключен. Почему так произошло?

Дело в том, что гормоны 1-го поколения — этистерон, норэтинодрел, норэтистерон — были получены из андрогенов. Неудивительно, что они давали анаболические и андрогенные эффекты. Женщины прибавляли в весе, покрывались прыщами и присматривались к покупке недавно придуманной электробритвы.

Польза же от гормонотерапии в то время оставалась весьма сомнительной. «К сожалению, не доказано, что гормональное лечение повышает вероятность рождения живых детей; при этом ясно, что, только ограничив его, можно свести к минимуму угрозу нарушений половой дифференцировки» — писали ученые того времени.

А в 1961 году разразилась талидомидовая катастрофа, когда препарат для лечения раннего токсикоза вызвал рождение детей с грубыми пороками развития. Это в итоге стало поводом для пересмотра и ужесточения требований к лицензированию лекарственных препаратов. С тех пор каждый препарат для беременных подвергался тщательному многолетнему изучению.

Прошли десятки лет. Ученым удалось синтезировать безопасные, высокоселективные молекулы, которые позволяют проводить безопасную и высокоэффективную прогестероновую поддержку, позволяющую предотвращать потери беременности.

О безопасности современных препаратов

В нашей стране во время беременности традиционно применяют три формы препаратов прогестерона: дидрогестерон в таблетках, микронизированный прогестерон для вагинального применения и синтетический прогестин 17-гидрооксипрогестерон капроат для внутримышечного введения. При этом максимальным нападкам подвергается дидрогестерон, который не скрывает своего «синтетического происхождения».

Однако в обзоре Кайзера – Лофта 1 , составленном в 2009 году, были суммированы результаты применения дидрогестерона на протяжении 40 лет более чем в 90 странах, в том числе в России, Бельгии и Нидерландах. Выводы авторов обзора таковы: не существует причинной связи между применением дидрогестерона во время беременности и врожденными пороками.

Также на сегодняшний день нет никаких доказательств отрицательного влияния прогестероновой поддержки на половую дифференцировку плода. За 40 лет широкого применения препаратов в клинической практике неизбежно «всплыли» бы даже редкие побочные эффекты.

За те же 40 лет наблюдений накоплены убедительные данные, подтверждающие, что прогестерон помогает не допустить очередного выкидыша при привычном невынашивании, улучшает прогноз при спорадических выкидышах, пролонгирует беременность при укорочении шейки матки и угрожающих преждевременных родах.

И это не призрачные возможности, а настоящая реальность, подтвержденная клиническим опытом и многочисленными исследованиями. Препараты прогестерона совершенно незаменимы при проведении экстракорпорального оплодотворения, когда для прогрессирования беременности без прогестерона просто не обойтись.

Главное — не мудрить с дозировкой

В то же время совершенно недопустимо рутинное и бездумное назначение гормональных препаратов «на всякий случай».

В 2014 году в ходе образовательного семинара проф. Радзинский сообщил что 21 % женщин с угрозой самопроизвольного прерывания беременности получают по два препарата прогестерона (в интравагинальной и пероральной форме), а 7 % — три (дополнительно масляный раствор внутримышечно). Совершенно очевидно, что такая «гестагенная полипрагмазия» может привести к нежелательным фармакологическим эффектам 2 и является совершенно недопустимой.

В связи с этим летом 2016 года вышел новый Национальный клинический протокол «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения» 3 , где подчеркивается категорическая недопустимость 4 одновременного применения лекарств одинакового действия (особенно препаратов для проведения прогестероновой поддержки) и запрет на превышение дозировок препаратов, установленных инструкциями.

Отныне дидрогестерон (Дюфастон), и микронизированный прогестерон для вагинального применения (Утрожестан, Ипрожин, Праджисан) разрешены к применению во время беременности по строгим показаниям и в точном соответствии с инструкцией.

Врачи прекрасно осознают, что наши знания о человеческом организме все еще несовершенны. В наше безумное время не всегда удается пройти всю беременность без сложностей и проблем, но попытаться обязательно надо. Не паникуя, сохраняя спокойствие и здравомыслие, можно избежать избыточной медикаментозной нагрузки и применять только те методы, которые действительно необходимы.

Товары по теме: [product](Дюфастон), [product](Утрожестан), [product](Ипрожин), [product](Праджисан), [product](дидрогестерон), [product](прогестерон)

1. Queisser-Luft A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977 // Early Hum. Dev. 2009. Vol. 85 (6). P. 375–377. [PMID: 19193503].
2. Предупреждение репродуктивных потерь: стратегия и тактика. Избранные материалы Образовательного семинара «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины». Информационный бюллетень / под ред. В. Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2014. — 24 с.
3. Письмо Минздрава России от 7 июня 2016 г. № 15-4/10/2-3482 с приложением клинических рекомендаций МЗ РФ (протокол лечения) «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения» от 16 мая 2016 г.
4. Приказ ФФОМС от 1 декабря 2010 г. № 230 (ред. от 29 декабря 2015 г.) «Об утверждении Порядка организации и проведения контроля объемов, сроков, качества и условий предоставления медицинской помощи по обязательному медицинскому страхованию» (зарегистрировано в Минюсте России 28 января 2011 г. № 19614), приложение 8, пункт 3.12.

Читайте также:  Все о доминантных фолликулах
Ссылка на основную публикацию